NGS“惨败”，第三代测序初次乐成诊断稀有病！

今朝临床上重要哄骗短读长测序（SRS）来举行基因组学阐发。

作者： 年夜康健派编纂来历： 本站原创2016-12-13 18:18:22

今朝临床上重要哄骗短读长测序（SRS）来举行基因组学阐发，好比二代测序。SRS的重要特色是通量高、正确基数高和成本低，但它没法解决高度杂合的基因组、高度反复序列、高GC区域、拷贝数变异、年夜的布局变异等问题。比拟�ֲ�APP而言，长度长测序（LRS）有着与之互补的上风，于临床上可以检测到SRS漏掉的遗传变异。第三代测序技能的光鲜明显特性就是读长比二代测序更长。近日，科学家们初次哄骗第三代测序技能乐成确定了二代测序未能检测到的致病性年夜片断缺掉突变，终极确诊了一种稀有遗传病。相干结论揭晓于BioRxiv上。

他患有疑问杂症，二代测序诊断无果

这名患者为西班牙裔男性，无并发症足月怀胎，出生前10天因为心脏以及呼吸问题住院。7岁以前身体连结精良状况。7岁时，他被发明患有左心房黏液瘤，并接管了手术切除了。10岁时，他被发明患有睾丸肿块，肿块切除了后被确定为睾丸母细胞瘤。13岁时，他被发明患有垂体瘤，并接管了守旧医治。16岁时，他又被发明同时患有肾上腺垂体微腺瘤以及左心室及右心房心脏黏液瘤复发，并接管了第二次简朴的复发黏液瘤切除了手术。18岁时，他再次接管了复发性黏液瘤切除了手术。此时，遗传学家以为他的症状可能为Carney 综合征（Carney complex ），并举行了Carney 综合征致病基因（PRKAR1A）临床检测，但检测成果为阳性。

19岁时，超声波检测发明了多个甲状腺结节，于是他同时还被诊断为ACTH非依靠性库欣综合征。21岁时，他经由过程经蝶窦切除了术来切除了垂体肿瘤，但左心室复发性粘液瘤又被发明。到今朝为止，他仅接管抗凝血守旧医治以削减中风的危害。

2016年，他思量心脏移植。移植团队以为心脏移植以前应举行精准的份子诊断。这次他们接纳了Illumina 的HiSeq 2500举行全基因组测序。数据阐发由斯坦福医学临床基因组学办事（Stanford Medicine Clinical Genomics Service）卖力。这次测序确定了一些单核苷酸变异以及片断缺掉和插入，但并未确定任何可以注释患者临床症状的变异。

第三次测序初次确定与 疑问杂症 相干的致病性布局变异。

为了进一步诊断，研究职员哄骗 PacBio Sequel体系举行了低笼罩度的全基因组测序，而且找到告终构变异。他们共发明了年夜在50bp的6971个缺掉片断以及6821个插入片断。经由过程与比照组比拟，研究职员解除了一些无关的突变，于疾病基因的外显子区域确定了3个缺掉片断以及3个插入片断。此中一个为PRKAR1A基因外显子的2184bp杂合子缺掉，该基因也恰是Carney综合征的致病基因。

这些变异经由过程Sanger测序患上以证明，并被列入到致病变异注释尺度中。该研究初次乐成运用全基因组的长度长测序来辨认致病突变，这象征这长度长测序于确定致病性布局变异上具备很年夜潜质。研究职员呼吁更多的研究来评估长度长测序的诊断率，并开发常见人类布局变异综合目次，为未来的研究提供撑持。

关在Carney综合征

Carney综合征（Carney complex， CNC）是一种稀有的遗传性疾病，最早在1985年由J Aidan Carney起首描写为由黏液瘤、皮肤色素冷静、内排泄功效亢进所构成的综合征。高发性内排泄肿瘤以及皮肤、心脏累及是本病的基本特色。

已经经证明，PRKAR1A基因与CNC的病发有关，又称为CNC1基因。该基因位在17q22-24，编码卵白激酶A（PKA）的调治亚基，于cAMP旌旗灯号传导通路中起主要作用。PRKAR1A基因作为一种抑癌基因，其突变可能与内排泄肿瘤的发生有关。

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